Glavni
Razlozi

docetaksel

Opis je aktualan 2016/11/10

  • Latino ime: Docetaxelum
  • ATX kod: L01CD02
  • Kemijska formula: C43H53NE14
  • CAS broj: 148408-66-6

Kemijski naziv

(2R, 3S) -N-karboksi-3-fenilizoserin-N-terc-butil-13-5beta, 20-epoksi-1,2alfa, 4,7beta, 10beta, 13alfa-geksagidroksitaks-11-en-9-on 4-acetat-2-benzoat trihidrat

Kemijska svojstva

Docetaxel je antitumorsko sredstvo. Tvar se dobiva iz igala Taxus baccata (tisak europskog) korištenjem kemijske sinteze. Bijela je ili bijela s nijansom praha, koja se praktički ne otapa u vodi. Molekulska masa agensa = 861,9 grama po molu.

Lijek se proizvodi u obliku koncentrata za pripravu otopine za infuziju.

Farmakološko djelovanje

Farmakodinamika i farmakokinetika

Docetaxel s čvrstim vezama čini tubulin, koji se nalazi u mikrotubulama, tvori stabilne mikrotubule, koje tada ne prolaze kroz dezintegraciju. Dakle, postoji prekršajna faza mitoza i poremećaja međufaznih procesa u tumorskim stanicama. Tvar ostaje u stanici dulje vrijeme, dostižući dovoljno visoke koncentracije.

Agent ima aktivnost u odnosu na neke stanice, veći od ekskretora p-glikoprotein.

farmakokinetika

Farmakokinetika lijeka može se opisati pomoću trofaznog modela. Sastoji se od alfa, beta i gamma faza. U alfa stupnju dolazi do brzog smanjenja koncentracije tvari u plazmi zbog distribucije Docetaxela u tkivu. U terminalnoj fazi, javlja se relativno sporo oslobađanje tvari iz tkiva koje se nalaze duž periferije.

Agent ima visok stupanj vezanja na proteine ​​(albumin, alfa-kiselinski glikoprotein, lipoproteina), oko 94-97%. Lijek se metabolizira u tkivu jetre, u procesu sudjeluju izozimi citokrom P450. Unutar tjedan dana lijek izlučuje iz tijela izmetom i urinom. Oko 80% primijenjenog lijeka može se otkriti unutar dva dana kao metaboliti u izmetu.

Farmakokinetički parametri ne ovise o dobi. Zračenje antitumorskog sredstva smanjeno je za 27% za lezije jetre blage jačine. Kada se lijek u kombinaciji doksorubicin, njegova učinkovitost se ne mijenja, iako se smanjuje razina čišćenja. Metabolizam i distribucija lijeka se ne mijenjaju u bolesnika s umjerenom ili blago zadržavanjem tekućine.

U pokusima provedenim na životinjama, ova tvar nije pokazala da je kancerogena i mutagena. Lijek nije uzrokovalo oštećenje plodnosti, međutim kod štakora je opažena smanjenje težine testisa.

Upozorenja za uporabu

Docetaxel je lijek za prvu liniju za liječenje raka dojke. Često se propisuje u kombinaciji s tsislofosfamidom i doksorubicin kada su zahvaćeni regionalni limfni čvorovi.

Lijek se koristi u monoterapiji s neučinkovitim liječenjem lokalno naprednih i metastaznih raka dojke antraciklina i alkilacijskih sredstava.

Agent je propisan za metastazu raka dojke s ekspresijom tumora HER2 u kombinaciji s trastuzumab, ako prethodno nije provedeno kemoterapija.

Tvar se koristi za liječenje neoperabilnih, metastaznih ili lokalno diseminiranih karcinom pluća ne-malih stanica (+ cisplatin ili karboplatina).

Indikacije za uzimanje lijekova je karcinom pločastih stanica vrata i glavu s metastaze (Druga linija liječenja); hormon vatrostalne raka prostate s metastazama (kombinacija s prednizolonom ili prednizon); metastatski rak želuca, uključujući srčani odjel (+ 5-fluorouracil, cisplatin).

kontraindikacije

Lijek je kontraindiciran za primanje:

  • s izraženim neutropenija (1500 uL i niže);
  • bolesnici s alergije na aktivnoj tvari;
  • trudnice;
  • s ozbiljnim kršenjem funkcije jetre (visoka razina AP, bilirubin i tako dalje);
  • tijekom dojenja.

Nuspojave

Sljedeće nuspojave docetaxela poslije kemoterapija:

  • trombocitopenija, mučnina, neutropenija, proljev, anemija, povraćanje, povećana razina jetrenih enzima;
  • hiper- i parestezija, stomatitis;
  • mialgija, osip na koži (noge, dlanove, lice, prsni koš), artralgija, bronhospazam (Rijetko);
  • hiper i hipopigmentacija noktiju, gubitak kose;
  • listanja, edem i ascites;
  • povećanje krvni tlak, srce aritmija.

Rijetko se javljaju: pneumonitis, infiltrira se u pluća, respiratorni neuspjeh, međuprostorni infiltrati, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumocistis pneumonija. Zabilježeno je 9 slučajeva smrti.

Docetaxel, upute za uporabu (metoda i doziranje)

Prije započinjanja liječenja, lijek je predznaniran glukokortikosteroidima (deksametazon).

Lijek se primjenjuje intravenski, polako, tijekom jednog sata. Doziranje ovisi o bolesti i drugim lijekovima koji su propisani. Jedna doza je 75 do 100 mg po kvadratnom metru tumora.

Infuzija se obavlja jednom svaka 3 tjedna. Prije davanja lijek se zagrijava na sobnu temperaturu, ako je potrebno i ako je moguće pomiješano s drugim lijekovima. Tvar se razrijedi s 5% -tnom otopinom dekstroza ili p = 0,9% natrij klorid.

S razvojem nekih nuspojava (febrilna neutropenija, kožne reakcije, periferne neuropatija, pad razine neutrofila) potrebno je prilagoditi dozu lijeka. Korekcija se također provodi u slučaju kombinacije lijeka s drugim antitumorskim lijekovima.

predozirati

Simptomi predoziranja su: mijelosupresija, upala sluznice, periferne neurotoksičnosti.

Ako se pojave gore navedeni simptomi, pacijent mora biti hospitaliziran, prati rad vitalnih organa i organskih sustava, a indicirana je i simptomatska terapija. Trebali biste odmah dodijeliti faktor koji stimulira koloniju granulocita. specifična protuotrov lijek ne.

interakcija

Unatoč činjenici da su podaci o interakciji lijekova s ​​lijekom donekle ograničeni, poznato je da se metabolizam lijeka javlja uz sudjelovanje izoenzima CYP3A4. Stoga, njegova biotransformacija mijenja kada se kombinira s inhibitorima ili induktorima dana izoenzima. Potrebno je kombinirati s oprezom s docetaxelom tcrfcnadin, eritromicin, ciklosporin, troleandomicin.

Prilikom istraživanja in vitro eritromicin, propranolol, fenitoin, sulfametoksazol, propafenon, salicilata, natrijev valproat nisu utjecali na metabolizam i stupanj vezanja lijeka na proteine ​​plazme.

Uvjeti prodaje

Uvjeti skladištenja

Ampule s razrijeđenom tvari pohranjuju se u hladnjak, na temperaturi od 2 do 8 stupnjeva, bez pristupa izravnoj sunčevoj svjetlosti.

Datum isteka

Docetaxel s dozom od 20 mg čuva se dvije godine, 80 mg - 3 godine.

Otopinu treba dati pacijentima što je prije moguće nakon kuhanja (najkasnije 4 sata).

Posebne upute

Liječenje tvari provodi se pod nadzorom iskusnog liječnika, specijaliziranog bolničkog ili bolničkog odjela.

Posebnu pozornost treba posvetiti pacijentu tijekom prve i druge injekcije lijeka. Ako pacijent ima crvenilo lice, lokalne alergijske reakcije na kožu, tada infuzija ne može biti prekinuta. U slučaju oštrog pada krvnog tlaka, bronhospazam, eritem, mora se prekinuti opći osip i provesti medicinske mjere.

Potrebno je pratiti vitalne pokazatelje, pratiti perifernu sliku krvi, razinu jetrenih enzima.

Priprema otopine provodi se u rukavicama, naočalama i maski. U slučaju dodira s kožom, operite sapunom i vodom, isperite sluznicama s tekućom vodom.

Alat se ne može koristiti ako bilirubin veći od VGN i aktivnosti jetrenih enzima u 1.5; Iznad VNG u 2,5 puta.

djeca

Iskustvo s docetaxelom u dječjoj praksi je ograničeno. Obično se ne koristi za liječenje djece.

U trudnoći i laktaciji

Lijekovi nisu propisani trudna žena i pacijenata tijekom dojenja. Štoviše, preporučljivo je koristiti pouzdane metode zaštite od trudnoće.

Pripravci koji sadrže (analozi Docetaxela)

Uobičajeni analozi alata su: Docetaxel Sandoz, Taytax, Dotsetera, docetaksel, Taxotere®, Docetaksel-Rousse, Docetaksel-Filaksis, Novotaks, Onkodotsel, Docetaxel Trihydrate-Long (Sheng Pharma Limited).

Što je bolja Docetaxel ili Paclitaxel?

Oba pripravka su alkaloidi od tisa šume i imaju otprilike isti mehanizam djelovanja tubulin, osim za neke nijanse. paklitaksela otkriveno je ranije nego njegov kolega, međutim, lijek nije inferiorni u učinkovitosti docetaxela. Lijekovi se prenose drugačije u različitim skupinama bolesnika. Pitanje imenovanja bilo kojeg drugog lijeka odlučuje liječnik, ovisno o laboratorijskim parametrima, vrsti raka i anamnezi.

Recenzije

Aktivno se raspravlja o upotrebi ovog sredstva u liječenju raka. Na forumima često se susreće pitanje kako se Docetaxel tolerira. Povratne informacije o učinkovitosti lijeka su pozitivne. Međutim, često ukočenost prstiju i nožnih prstiju, slabost, glavobolje, usporavanje i opća slabost.

Pacijentni pregled Docetaxel:

  • "Već sam imenovan 4 puta. Ipak, prsti prilijepiti na lijevoj ruci, nosa crusts, kosa gotovo pala, morao biti obrija, zglobova boljeti. Ali općenito, možete tolerirati„;
  • "... Tijekom liječenja, vid vidno pao, a moja glava postala vrtoglavica, pa je liječnik odlučio otkazati ovaj lijek. I to je pomoglo„;
  • "... liječim ih s karcinomom dojke, dok je pobochki tolerantan. Međutim, zbog prekomjerne težine postalo mi je teško kretati se”.

Docetaxel cijena, gdje kupiti

Cijena docetaksela u Moskvi kreće se od 800 do 1100 rubalja po ampuli, s dozom od 20 mg po ml. Kupi sada Docetaksel Teva,, proizvodnja Aktavis, Italija, možete za 700 rubalja, jednu bocu, 20 mg.

Taxotere (docetaxel)

Taxotere je antineoplastično sredstvo koje se koristi u liječenju različitih vrsta raka.

Naziv lijeka: Taxotere (Docetaxel)

Taxotere pripada grupi taksana, izvađen je iz igala europskog tise.

Fotografija droga Taxotere (Docetaxel)

  • sastojci: Svaka ml koncentrirane otopine sadrži 40 mg bezvodnog docetaksela i 1040 mg polisorbata 80. Taxotere razrjeđivač sadrži etanol i vodu za injekcije.
  • Oblik izdavanja: Injekcije s koncentratom za pripravu otopina za infuziju ili injekciju.
  • Aktivni sastojak: Docetaksel (docetaksel)
  • Farmakoterapijska skupina: antineoplastična sredstva.
  • ATX kod L01C D02.
  • Uvjeti skladištenja: Skladištiti na temperaturi koja nije viša od 25 ° C
  • Uvjeti prodaje: po receptu.

Upozorenja za uporabu

Taxotere se koristi za liječenje:

  • rak dojke (kao adjuvantna terapija u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom);
  • lokalno napredni ili metastatski ne-malih stanica raka pluća u monoterapiji ili u kombinaciji s derivatima platine;
  • metastatski testicular karcinom;
  • hormonski refraktorni metastatski rak prostate;
  • adenokarcinom želuca;
  • recidivirajući ili metastatski karcinom pločastih stanica glave i vrata nakon neuspjeha prethodne kemoterapije.

kontraindikacije

Docetaxel je kontraindiciran:

  • pacijenata koji su prethodno imali preosjetljivost na Taxotere ili druge lijekove pripremljene upotrebom polisorbata 80;
  • trudnice;
  • žene koje dojke;
  • bolesnika s teškom insuficijencijom jetre;
  • s početnim brojem neutrofila u krvi

Važno je: ako pacijent ima alergičnu na paclitaxel, onda postoji mogućnost kobne reakcije preosjetljivosti na Taxotere.

Količina etanola u Taxotere proizvodu može biti štetna za osobe s alkoholizmom. S posebnom pažnjom propisuje se djeci s epilepsijom ili zatajenjem jetre.

Prijem tijekom trudnoće i dojenja

Odsutan je podatak o upotrebi Taxotera tijekom trudnoće. Nema dokaza o teratogenim učincima, međutim, studije kod zečeva i štakora pokazuju da je Taxotere embriotoksičan i fetotoksičan. Stoga se lijek ne smije koristiti tijekom trudnoće.

Žene u dobi trudnoće koje uzimaju Taxotere terapiju trebale bi poduzeti mjere kako bi izbjegle trudnoću tijekom liječenja, au slučaju trudnoće obavijestiti liječnika o tome.

Nije poznato da Taxotere ulazi u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojenčadi, dojenje treba prekinuti u vrijeme liječenja ovim lijekom.

Sigurnost i učinkovitost docetaxela u djece nisu utvrđene.

Farmakološko djelovanje

Taxotere je antitumorsko sredstvo koje djeluje uništavajući mrežu mikrotubula u kavezu. Bez njih, vitalne funkcije mitoze i međufaza ne mogu se izvesti. Docetaxel se veže na slobodni tubulin, čime se smanjuje njegova intracelularna koncentracija. Količina protofilamenta u vezanim mikrotubulama se ne mijenja.

Otkriveno je da je taksotere citotoksično in vitro protiv različitih mišjih i ljudskih tumorskih stanica. Osim toga, otkriveno je da njegova supstanca djeluje na brojnim staničnim linijama koje prekomjerno eksprimiraju p-glikoprotein.

farmakokinetika

U dozama od 70 do 115 mg / m kinetički profil docetaksela je neovisna o dozi i ima serijski ternarnom farmakokinetički model s Poluživoti faze a, P i v 4 min, 36 min i 11,1 h.

Vezanje Taxotera na protein je više od 95%. Ona se veže na α1-kiselinski glikoprotein, albumin i lipoproteine.

Prosječne vrijednosti ukupnog otpuštanja tijela i volumena distribucije iznose 21 l / h / m2 i 113 l. U studiji u bolesnika s karcinomom liječenim docetakselom utvrđeno je da je lijek eliminiran kroz urin (6%) i izmet (75%) tijekom 7 dana. Oko 80% tvari napušta tijelo tijekom prvih 48 sati kao metaboliti, a 2,7% lijeka se izlučuje nepromijenjeno.

Simultano korištenje dexametazona ne utječe na farmakokinetiku Taxotere.

Upute za korištenje Taxotere

Svi bolesnici trebali bi prethodno progutati oralne kortikosteroide, na primjer, deksametazon 16 mg dnevno, tijekom 3 dana, od prvog dana prije primjene docetaksela. Takve mjere su neophodne za smanjenje vjerojatnosti nuspojava (osobito - zadržavanje tekućine) i alergijskih reakcija.

Docetaxel se primjenjuje intravenozno. Prije primjene, koncentrirani pripravak razrijedi se s razrjeđivačem (0,9% -tna otopina natrijevog klorida ili 5% otopine dekstroze). Konačna koncentracija docetaksela za injekcije je 10 mg / ml, a za infuziju 0,3-0,74 mg / ml.

Nakon miješanja treba dobiti čistu otopinu. Ako se otopina pjeni, potrebno je čekati dok se ne raspršuje. Nakon pripreme otopine docetaksela za injekciju je stabilna tijekom 8 sati na sobnoj temperaturi, ili od 2 do 8 ° C za infuziju Otopina treba koristiti unutar 4 sata (uključujući 1 sata uvodi / w).

Doziranje i raspored za uzimanje lijeka variraju za svaku pojedinu bolest.

Ispod su preporučeni režimi liječenja nekih malignih tumora:

  • Karcinom pločastih stanica glave i vrata. Taxotere se primjenjuje svaka 3 tjedna kao jednosatna infuzija u dozi od 100 mg / m2 tijela. Kombiniranom terapijom, preporučena doza je 75 mg / m2.

Važno je: Prije svakog ciklusa Taxotere treba obaviti ispitivanja funkcije jetre.

  • Rak prostate. Lijek se također primjenjuje kapanjem jedan sat, jednom svaka 3 tjedna na 75 mg / m2. U ovom slučaju, istodobna terapija prednisonom ili prednisolonom 5 mg oralno 2 puta dnevno.
  • Adjuvantna terapija raka dojke. Taxotere u dozi od 75 mg / m2 primjenjuje se 1 sat nakon Doxorubicina (50 mg / m2) i Ciklofosfamida (500 mg / m2) svaka 3 tjedna. Ukupno 6 tečajeva.

Propuštanje lijeka u okolnom tkivu intravenoznom primjenom može uzrokovati značajnu iritaciju, lokalnu nekrozu tkiva ili tromboflebitis. Ako se pojavi ekstravazacija, injekcija treba odmah zaustaviti, a preostali dio doze mora se ubrizgati u drugu venu.

Nuspojave

Uobičajene nuspojave docetaksela su:

  • alopecije;
  • astenija;
  • groznica koja nije povezana s infekcijom;
  • mučnina;
  • proljev;
  • povraćanje;
  • stomatitisa;
  • neuromotori i neurosensorni poremećaji (parestezija, slabost mišića, bol);
  • promijenite boju noktiju.

Izvijestio je ozbiljnu retenciju tekućine u tijelu nakon terapije s Taxotereom. To može biti ascites, pleuralni izljev, perikarditis.

Taxotere također utječe na hematopoezu. Najčešća hematološka nuspojava je neutropenija. Smanjenje neutrofila do 1500 stanica / mm3 zahtijeva obustavu liječenja.

Ostale nuspojave docetaxela:

  • lokalizirana eritema ekstremiteta s edemom i kasnije crpljenje;
  • artalgija, mialgija;
  • gastrointestinalno krvarenje i ezofagitis;
  • konstipacija;
  • anoreksiju;
  • anemija i trombocitopenija;
  • sepsa na pozadini infekcije;
  • upala pluća.

Ozbiljna nuspojava na strani gastrointestinalnog trakta može biti enterokolitis, koji se može pojaviti u bilo kojem trenutku i brzo dovesti do smrti pacijenta. Učinak na jetru može se očitovati kao povećanje alanin transferaze (ALT), aspartat transferaze (AST), bilirubina i alkalne fosfataze.

Na strani dišnog sustava, u rijetkim slučajevima, takve toksični učinci uočeno: akutnog respiratornog distres sindroma, upale pluća, intersticijska plućne infiltrate, plućnu fibrozu, respiratornog zatajenja.

Prijavljeni slučajevi alkohola alkohola nakon uvođenja Taxotere. Svaka intravenska primjena daje približno 1,0 g / m2 alkohola.
Lijek može izazvati akutnu mijeloidnu leukemiju ili mijelodisplastični sindrom. To je češća kombinacijom kemoterapije s doxorubicinom i ciklofosfamidom, koja se koristi za liječenje raka dojke.

predozirati

Očekivane komplikacije overotoze Taxotere uključuju: supresiju koštane srži, perifernu neurotoksičnost i mucitis. Takvi pacijenti trebaju primiti G-CSF što je prije moguće.

Nema poznatog protuotrova za docetaksel. U slučaju predoziranja, pacijent treba staviti u specijalizirani odjel bolnice gdje može pratiti vitalne funkcije tijela i, ako je potrebno, provoditi simptomatsko liječenje.

Posebne upute

Bolesnike treba uvijek primijetiti tijekom injekcije da brzo reagiraju kada se pojave alergijske reakcije. Medicinsko osoblje bi trebalo biti na raspolaganju sredstva za liječenje hipotenzije i bronhospazma. Teške reakcije zahtijevaju hitno ukidanje davanja lijeka, ali s neznatnim fenomenima preosjetljivosti, kao što je crvenilo kože, terapija Taxotere može se nastaviti.

Taxotere su citotoksični antitumorski lijekovi i, kao i drugi potencijalno toksični spojevi, pri pripremanju i pripremanju treba provoditi oprez i oprez. Preporuča se rukavica.

Ako otopina koncentrata ili docetaksela pogađa kožu, odmah ga temeljito oprati sapunom i vodom.

interakcija

Istovremena upotreba lijekova, kao što su antidepresivi središnjeg živčanog sustava, hipnotici i sedativi, može reagirati s alkoholom u otopini i docetaksel ili pogoršati depresije razgraditi opojna učinke.

Njega treba poduzeti kada je liječenje bolesnika s lijekovima koji utječu enzima CYP3A4, jer postoji velika mogućnost njihove interakcije s docetakselom. Ovi lijekovi uključuju: rifampicin, takrolimus, terfenadin, ketokonazol, eritromicin i klaritromicin troleandomicin, indinavira, ncfazodon sakvinavir i vorikonazol.

Recenzije

"Čuo sam da je to vrlo dobar i učinkovit lijek, iako je njegova cijena ugriza."

"Ovaj Taxotere je toliko nepredvidljiv! Neki ljudi imaju proljev, drugi imaju zatvor. Ali nos je bio čvrst, tako da je nemoguće disati. Osim toga, tu je i stomatitis. Sutra idem liječniku, pitat ću kako možete ublažiti stanje... ".

Cijena Taxotera u Moskvi

Prosječna cijena boca Taxotera 20mg / 0,5ml u ljekarnama u Moskvi je 1130 rubalja.

Analozi i sinonimi u lijeku

Taxotere se proizvodi pod sljedećim trgovačkim nazivima:

  • Taxolik (PAT "PHARMSTANDART-BIOLIK", Ukrajina);
  • Vyzdok, Dozet (VINUS REMEDIS LIMITED, Indija);
  • Dozededa (AkVida GmbH, Njemačka);
  • Docetax (ZAT farmaceutska tvrtka Darnitsa, Ukrajina);
  • Docetaxel "Ebove" (Ebevé Pharma, Austrija);
  • Docetaxel Amax (Amax Pharma Co., Ltd., Ujedinjeno Kraljevstvo);
  • Docetaxel (Belmedpreparaty, RUE, Republika Bjelorusija);
  • Docetaxel Krka (Krka, dd, Novo mesto, Slovenija);
  • Docetaxel Vista, Docetaxel Teva (Actavis, Italija);
  • Doctetactin (Sindan Pharma SLL, Rumunjska);
  • Doceterea (radni tutor, Argentina).

Analogni lijekovi su Taxol, Paxel, Taxomede, Zhevtana.

Analogues etopozida:

  • Analozi cisplatina: oksaliplatin, karboplatin, poliplazilen.
  • Analozi ciklofosfamida: melfalan, bendamustin, klorambucin, ifosfamid.
  • Analogues doksorubicina: Bandron, epirubucin, Idarubicin, Daunorubicin, Mitoksantron.
  • Bloomycin analozi: Mitomycin.
  • Analogues metotreksata: Pemetrexed.

Koliko je članak bio koristan za vas?

Ako pronađete pogrešku, samo je označite i pritisnite Shift + Enter ili kliknite ovdje. Hvala vam puno!

Hvala vam na poruci. U skoroj budućnosti ćemo ispraviti pogrešku

docetaksel

Docetaxel: upute za uporabu i recenzije

Latinski naziv: Docetaxel

ATX kod: L01CD02

Aktivni sastojak: docetaxel (docetaxel)

Proizvođač: VIVIMED LABS (Indija)

Ažurirajte opis i fotografiju: 05/11/2018

Cijene u ljekarnama: od 2500 rubalja.

Docetaxel je antitumorski lijek biljnog podrijetla.

Oblik izdavanja i sastav

Docetaxel je koncentrat za pripravu otopine za infuzije od 40 mg / ml: prozirno, od smeđe žute do žute, viskozne; otapalo - bezbojna, prozirna (u prozirnim staklenim bocama od 0,5 ili 2 ml, u pakiranju od kartona nalazi se 1 boca zajedno s otapalom u bočicama od 1,5 ml ili 6 ml).

Sastav 1 ml koncentrata:

  • aktivna komponenta: docetaxel - 40 mg (docetaxel trihidrat - 42,8 mg);
  • pomoćna komponenta: polisorbat 80 - do 1 ml.

Sastav 1 ml otapala:

  • 95% etanola 127,4 mg;
  • voda za ubrizgavanje - do 1 ml.

Kako bi se nadoknadili gubitci u štrcaljki i iglu, bočice s koncentratom i otapalom se pune malim viškom.

Farmakološka svojstva

farmakodinamiku

Docetaxel pripada broju antitumorskih lijekova biljnog podrijetla (skupina taksoida). Akumulira tubulin u mikrotubulama, sprečavajući njihovo raspadanje, što dovodi do poremećaja u procesu dijeljenja tumorskih stanica. Tvar ostaje dugo u stanicama, gdje doseže visoku koncentraciju. Također, docetaksel je aktivan protiv određenih stanica koje proizvode višak P-glikoproteina (P-gP).

farmakokinetika

Docetaksel je ovisan o dozi farmakokinetika što odgovara trofaznog modela sa farmakokinetičkog poluživota a, P i y je faza (4 minuta / 36 minuta / 11.1 sata, odnosno).

Srednje vrijednosti maksimalne koncentracije docetaxela u plazmi (Cmaksimum) nakon infuzije od 100 mg / m2 Docetaxel tijekom 60 minuta je 0,0037 mg / ml s odgovarajućim područjem pod krivuljom koncentracije-vremena (AUC) 0,0046 mg / h / ml. Obujam raspodjele u ravnotežnom stanju i ukupnom razmaku tla je u prosjeku 113 l i 21 l / h / m2. U različitim bolesnicima, vrijednosti ukupnog uklanjanja docetaxela razlikuju se približno za 50%.

Kod proteina krvne plazme, tvar se veže za više od 95%.

Docetaksel izlučivanje javlja u roku od 7 dana nakon bubrega, gastrointestinalni trakt, urina i fecesa (6% i 75% primijenjene doze, odnosno). Otprilike 80% primijenjene doze tvari 48 sati se prikazuje u obliku metabolita s fecesom (primarni inaktivan metabolit i 3 najmanje značajnog inaktivan metabolit) u nepromijenjenom obliku - u male količine.

Upozorenja za uporabu

  • operabilan karcinom dojke (BC) (kombinacija sa doxorubicinom i ciklofosfamidom, adjuvans kemoterapija): sa lezija regionalne limfne čvorove; bez regionalnim limfnim čvorovima lezija u žena, što prema međunarodnim kriterijima odabira prikazano kemoterapije ranim stadijima bolesti (ako je bilo koji faktor / visokog rizika ponovne pojave faktora: dobi do 35 godina, veličina tumor je veći od 20 mm, negativan status progesteron / estrogenski receptor, II- III histološki tumor stupnja);
  • karcinom pluća ne-malih stanica: lokalno napredno / metastazirano u slučajevima neučinkovitosti prethodnog tijeka kemoterapije - kao monoterapija; neosjetljiva lokalna / napredna / metastazirana - kombinacija s cisplatinom, terapija prvog reda;
  • metastatski / lokalno napredni karcinom dojke: kombinacija s doxorubicinom, terapija prvog reda; s tumorskom ekspresijom HER2 - kombinacijom s trastuzumabom, terapijom prvog reda; u slučajevima neučinkovitosti prethodnog tijeka kemoterapije, što uključuje alkilacijska sredstva ili antracikline - kao monoterapiju; ukoliko su uključeni samo antraciklini - kombinacija s kapecitabinom;
  • raka prostate: metastatski hormonski otporni (neovisni o androgenu) - kombinacija s prednisolonom ili prednisonom;
  • karcinom jajnika: metastatski karcinom jajnika u slučajevima neučinkovitosti prethodne terapije prvog reda - kao monoterapija, 2. linija terapija;
  • rak glave i vrata: lokalno napredna skvamozna stanica - kombinacija s fluorouracilom i cisplatinom, indukcijska terapija;
  • karcinom želuca: metastatski, uključujući karcinom želučane želučane zone - kombinacija s fluorouracilom i cisplatinom, 1. linija terapija.

kontraindikacije

  • početni broj neutrofila u perifernoj krvi 2 u obliku monoterapije ili u kombinaciji s drugim lijekovima (određen indikatorima i režimom liječenja).

Docetaxel se primjenjuje s brojem neutrofila u perifernoj krvi ≥ 1500 / μL. U slučajevima kada se javlja febrilna neutropenija, izražene / kumulativne reakcije kože ili teška periferna neuropatija, opaža se smanjenje broja neutrofila od 2 do 60/75 mg / m2 više od 7 dana. Ako su simptomi sačuvani s minimalnom dozom (60 mg / m2), docetaksel je povučen. Također, korekcija režima doziranja može se provesti s razvojem drugih poremećaja.

Koncentrat Docetaxel se prvo mora razrijediti u priloženom otapalu. Ako je pripravak i otapalo pohranjeno u hladnjaku, boce se trebaju kondicionirati na sobnoj temperaturi 5 minuta prije razrjeđivanja. Svo otapalo sadržano u boci mora biti upisano s iglom u štrcaljku i umetnuto u bočicu koncentrata (s aseptičkim pravilima). Umiješajte otopinu okretanjem boca gore i dolje 45 sekundi (drmanje je neprihvatljivo), nakon čega ga ostaviti 5 minuta na sobnoj temperaturi. Dobivena koncentracija je 10 mg / ml.

Da bi se pripremila otopina za infuziju, jednu dozu treba umetnuti u bočicu / infuzijsku vrećicu s 250 ml 5% -tne otopine dekstroze ili 0,9% otopine natrijevog klorida. Ako je potrebna doza Docetaxel veća od 200 mg, potrebno je koristiti veći volumen infuzijske otopine (koncentracija docetaksela - ne više od 0,74 mg / ml). Sadržaj bočice / vrećice za infuzije mora biti pomiješan s rotacijskim pokretima.

Infuzija se mora provesti unutar 4 sata nakon dobivanja otopine (uzimajući u obzir 1 sat njenog davanja) kada se čuva na temperaturi do 25 ° C.

Nuspojave

Procjena učestalosti nuspojava:> 10% - vrlo često; > 1% i 0,1% i 0,01% i 2

  • probavni sustav: vrlo često - anoreksija, povraćanje, mučnina, proljev, stomatitis; Često - stomatitis, mučnina, povraćanje i proljev teškim gastro-intestinalni krvarenja, zatvor, epigastričan bol, ezofagitisa; nerijetko - ezofagitis, konstipacija i gastrointestinalno krvarenje u teškom tijeku;
  • Limfni sustav: vrlo često - noncumulative / reverzibilni neutropenija (zabilježen je u 96,6% slučajeva u odsutnosti G-CSF-a, broj neutrofila padne na minimalne vrijednosti obično nakon 7 dana, to razdoblje može biti kraće u bolesnika s prethodnim intenzivne kemoterapije, srednja trajanje izražava neutropenija - 7 dana), infekcija, febrilne neutropenije; Često - ozbiljne infekcije nastaju sa smanjenjem broja neutrofila u perifernoj krvi (1.5 ULN gornje granice) ili aktivnost alkalne fosfataze> 2,5 ULN preporučuje docetaksel primjenjuje u početnoj dozi od 75 mg / m2.

Kada je koncentracija bilirubina u krvi (> 1 ULN), i / ili značajno povećanje ALT aktivnosti / AKT (> 3,5 ULN) u kombinaciji s povećanjem aktivnosti alkalne fosfataze (> ULN 6) ne može preporučiti smanjenje doze. Pacijenti u ovoj skupini mogu se propisati docetaksel samo ako postoje jake indikacije.

Kombinirani tretman s cisplatinom i fluorouracilom raka želuca nisu korišteni u bolesnika s povećanom aktivnošću ALT / AKT (> 1,5 ULN), u kombinaciji s povećanjem koncentracije bilirubina u krvi (> 1 ULN) i alkalna fosfataza (> 2,5 ULN), Pacijenti u ovoj skupini mogu se propisati docetaksel samo ako postoje jake indikacije.

Odsutan je podatak o upotrebi drugih kombiniranih režima kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega.

Primjena u starosti

Kada se kombinira terapija kapecitabinom, preporučuje se smanjenje njegove doze za 25%.

Interakcije lijekova

S obzirom na vjerojatnost interakcije izražena, mora se paziti na kombiniranu upotrebu s tvarima koje uzrokuju / inhibiraju izoenzime citokroma R450-3A ili metabolizira citokrom izoenzima koriste R450-3A - ciklosporina, troleandomicin, ketokonazol, terfenadin, eritromicin i inhibitora CYP3A4 - antifungalna lijekova iz skupine imidazola (ketokonazol, itrakonazol) i inhibitori proteaze (ritonavir).

Ostale moguće interakcije:

  • ketokonazol: značajno smanjenje klirensa docetaxela;
  • karboplatin: značajno povećanje klirensa.

analoga

Analozi docetaksela su: Sandoz docetaksel, docetaksel-Rus, docetaksel-Filaksis, Dotsetera, Novotaks, Taytax, Onkodotsel, Taxotere.

Uvjeti i uvjeti skladištenja

Čuvati na mjestu zaštićenom od svjetlosti, na temperaturi od 2-8 ° C. Držite se dalje od djece.

  • koncentrat - 2 godine;
  • otapalo - 3 godine.

Uvjeti za dopust iz ljekarni

Puštena je na recept.

Recenzije o docetaxelu

Prema pregledima, docetaksel je učinkovit lijek, dok pacijenti bilježe razvoj nuspojava različite težine.

Cijena docetaksela u ljekarnama

Trenutno je cijena docetaxela nepoznata, nemoguće je kupiti lijek u ljekarnama.

Cijena analoga:

  • Docetaxel Sandoz 10 mg / ml (1 bočica): 2 ml - u rasponu od 2269-4005 rubalja; 8 ml - 9378-10 800 rubalja; 16 ml -15 000-21 938 rubalja;
  • Docetaxel-Rus 40 mg / ml (1 bočica): 0,5 ml - u rasponu od 3900 do 6295 rubalja; 2 ml - 19 900-27 218 rubalja; 3 ml - 30 840-34 850 rubalja;
  • Tautax 20 mg / ml (1 bočica): 1 ml - oko 6900 rubalja; 2 ml - oko 14 700 rubalja; 4 ml - oko 25 700 rubalja; 8 ml - oko 55 300 rubalja.

docetaksel

Oblici otpuštanja

Recenzije liječnika o docetaxelu

Vrlo povoljan oblik otpuštanja. Jedna boca (160 mg) je dovoljna za većinu pacijenata za jednu injekciju. Nemojte razrijediti lijek u otapalu. Lijek za djelotvornost i nuspojave ne razlikuje se od izvornika (Taxotere). Prema karakteristikama cijene, najbolji među svim geruerikov "Doxetaxel".

Upute za uporabu docetaxela

Farmakološko djelovanje

Antineoplastično sredstvo, polusintetski analog paclitaxela. Mehanizam djelovanja povezan je s akumulacijom tubulina u mikrotubulama mitotičnog vretena, što dovodi do poremećaja u procesima njihove montaže i rastavljanja. Krši podjelu stanica u G fazama2 i M staničnog ciklusa.

farmakokinetika

Nakon jedne intravenozne injekcije u dozi od 100 mg / m2, prosječni Cmaksimum docetaxel u plazmi je 3,7 μg / ml. Prosječna vrijednost Vd u ravnotežnom stanju iznosi 113 litara. Vezanje na proteine ​​plazme - 90%. Docetaxel se metabolizira.

Prosječna zračnost sustava je 21 l / h / m 2. Oko 6% izlučuje bubrezi i 75% crijeva, uglavnom u obliku metabolita i samo mali dio - nepromijenjen.

Oblik ispuštanja, sastava i pakiranja

Koncentrat za pripremu otopine za infuzije u obliku prozirne viskozne otopine od žute do smeđe žute boje.

pomoćna sredstva: Polisorbat 80 - do 1 ml.

Sastav otapala: etanol - 0,13 ml, voda d / u - 1 ml.

0,5 ml - staklene boce (1) zajedno s otapalom 1,5 ml fl. 1 kom. - pakiranje staničnog oblika (1) - pakiranje kartona.
2 ml - boce stakla (1) zajedno s otapalom 6 ml fl. 1 kom. - pakiranje staničnog oblika (1) - pakiranje kartona.

Režim doziranja

Interakcije lijekova

Nuspojava

S dijela sustava hematopoeze: neutropenija, trombocitopenija, anemija.

Iz probavnog sustava: mučnina, povraćanje, proljev, povećana razina transaminaza i bilirubin u krvnom serumu; rijetko - stomatitis.

Od živčanog sustava: parestezija, hiperestezija.

Iz mišićno-koštanog sustava: artralgija, mialgija.

Alergijske reakcije: moguća su pojava kože; rijetko - bronhospazam.

Dermatološke reakcije: osip kože, uglavnom u području stopala, dlanova, a također u gornjim udovima, licu, prsima, često praćenim svrbežom, a ponekad praćen crpljenjem; hipo- ili hiperpigmentacije noktiju i onikolize; alopecija.

Od strane izmjene vode i elektrolita: zadržavanje tekućine u tijelu, uklj. ascites, periferni edem.

Iz kardiovaskularnog sustava: arterijska hipotenzija, poremećaji srčanog ritma.

svjedočenje

Kontraindikacije za uporabu

Primjena u trudnoći i laktaciji

Kontraindicirana u trudnoći i dojenju.

Žene s dobi trudnoće trebaju primjenjivati ​​pouzdane metode kontracepcije na pozadini docetaksel terapije.

Posebne upute

Docetaxel se ne koristi kada je sadržaj bilirubina veći od IGN u kombinaciji s aktivnošću hepatičkih transaminaza, koji premašuje IGN za 1,5 puta, a AF 2,5 puta veći od VGN.

Prije započinjanja terapije pacijenti su propisani SCS-om. Vjerojatnost razvoja alergijskih reakcija i pojave edema značajno se povećava kod bolesnika koji nisu prethodno dobili takvu terapiju.

Tijekom razdoblja liječenja potrebno je sustavno kontrolirati periferni krvni uzorak kako bi se utvrdio stupanj mielodepresije.

Prevladavanje rezistencije docetaxela u karcinom prostate: obećavajući pregled

rezime

Liječenje metastaznog kastriranog otpora raka prostate (mCRPC) povijesno je obećavajuće, s nekoliko terapeutskih uspjeha. Docetaxel je bio pripravak prve citotoksične terapije povezane s povećanjem stope preživljavanja u AMR. Toksičnost je tipična za druge citotoksične agense, s mijelosupresijom, koja je toksičnost i neurotoksičnost koja ograničava dozu, također česte nuspojave kod nekih bolesnika. Nažalost, značajan dio muškaraca s KRRPW-om ne reagira na terapiju docetaxelom, a svi pacijenti na kraju razvijaju otpor. Budući da je to učinkovita terapija, docetaxel će vjerojatno ostati važan dio terapeutskog arsenala protiv metastaznog raka prostate u doglednoj budućnosti, unatoč toksičnosti i ograničenjima.

Prevladavanje rezistencije na docetaxel nije bila lak zadatak, jer je docetaxel prvi put razvijen kao lijek prvog reda u mCRPP terapiji. Nedavne studije pokazale su da nekoliko novih lijekova, uključujući kabazitaksel i abirateron, koji su stupili na snagu nakon docetaksela, imaju nedostatke, dramatično mijenjajući terapeutsku sliku kod ovih pacijenata. Između ostalog, bolje razumijevanje mehanizama na kojima se temelji docetaksel-otpornost dovelo je do nekoliko novih pristupa liječenju koji otvaraju budućnost. U ovom pregledu, raspravljat ćemo o najnovijim dostignućima u liječenju mCRDM-a, kao i kliničkim ispitivanjima u tijeku.

Teoretska osnova

Rak prostate ostaje najčešći ne-maligni maligni tumor i drugi vodeći uzrok smrti od raka (nakon raka pluća) kod američkih muškaraca. Unatoč tome što mnogi muškarci imaju lokaliziranu i potencijalno izlječivu bolest, veliki broj smrti od raka prostate nastaje zbog razvoja metastaza. Nažalost, nema mogućnosti za liječenje metastaziranog raka prostate, a liječenje metastaza ostaje značajan javni zdravstveni problem. Inicijalni poželjni tretman metastaznog raka prostate je deprivacija androgena. Dok rak prostate obično odgovara na početnu hormonsku terapiju, rezistencija neizbježno dovodi do stanja zvanog CRBD. Od odobrenja od strane FDA u 2004, docetaxel je bio temelj terapije za bolesnike s mCRPC. Međutim, otpornost na docetaksel je značajan klinički problem koji jasno daje polovicu pacijenata ne reagira na liječenje. Štoviše, čak i pacijenti koji na početku reagiraju na terapiju, na kraju će razviti otpor (imunitet). Poboljšanje liječenja bolesnika s rezistencijom na docetaksel je visok prioritet zbog ograničenog broja opcija liječenja dostupnih ovoj skupini bolesnika. Ovaj će pregled raspravljati o najnovijim dostignućima i budućim pravcima u liječenju karcinoma prostate otpornih na docetaxel.

Terapijski napredak KRRMW: povijesni pregled

Do nedavno, bilo je malo mogućnosti liječenja dostupne bolesnicima s mCRPC. Povijesno gledano, rak prostate smatra relativno otporan na citotoksičnu terapiju s razočaravajućim rezultatima, koji se spominju u više faza II studija. Rano preispitivanje ovih kliničkih ispitivanja pokazuje da je stopa objektivnog odgovora za većinu citostatskih agenasa ispitanih iznosila 30%, kada se upotrebljava kao jedno sredstvo. Iako je estramustin razvijen kao agens za alkilaciju, također pokazuje citotoksična svojstva vezivanjem tubulina i mikrotubula koji utječu na dinamiku. Korištenje ovog sredstva je od tada smanjeno zbog povezanosti s tromboembolijskim komplikacijama i pojave učinkovitije terapije.

Nakon što je FDA odobrila estramustin 1981., nijedan od novih lijekova nije pokazao dovoljnu aktivnost da bude vrijedan tretman za rak prostate prije odobrenja mitoxantrona 1996. godine.

Mitoxantron je antracenedion, strukturno povezan s antraciklinom, kao što je doksorubicin. Njegov mehanizam djelovanja vezan je prvenstveno stabilizirati DNK kompleksi topoizmerazy tipa II i generacije lomovima lanaca. Odobrenje Mitoksantron se temelji na poznatom istražnoj fazi III, održat Tannock i kolege u 1996 i objavljen godinu. Ukupno 161 pacijenata sa simptomatičnim mKRRPZh je odabran za mitoksantron 12 mg / m2, plus 10 mg na dan ili prednizolon prednizon sami. Ključni zaključak ove studije bila je djelotvornost mitoksantron i prednizon za ublažavanje bolova povezanih s rakom, u usporedbi s monoterapijom prednizolon. opažena smanjenje simptoma boli češće (29% vs. 12%, p = 0,01) i trajanje perioda bez boli značajno duže je u kontrolnoj skupini, koji se nalazi na mitoksantron terapije (43 tjedana u odnosu na 18 tjedana, p2) plus hidrokortizon (40 mg dnevno) ili samo hidrokortizon. Treba napomenuti da u bilo kojoj od tih studija nije bilo ni malo povećanja opstanka. U naknadnim ispitivanjima faze III provodi u skupini asimptomatičnih pacijenata, mitoksantron odlaganje progresije ne pokazuju poboljšanu preživljavanje.

S obzirom na tu situaciju, nalaz da docetaxel poboljšava opstanak bolesnika s metastaznim karcinomom prostate bio je veliki napredak. Dva značajna ispitivanja faze III pokazala su ulogu docetaxela kao agensa prvog reda u mCRC. U studiji POREZNA-327 provedena Tannock i njegovi kolege usporedili dvije kontrolne grupe - su docetakselom terapije i standardnu ​​terapiju mitoksantron s prednizon. Ukupno 1006 pacijenata nasumično je raspoređeno za liječenje tjedno docetakselom (30 mg / m2 svaka 3 tjedna) s docetakselom (75 mg / m2), ili mitoksantron (12 mg / m2). Svi bolesnici primali su prednisolon 5 mg dvaput dnevno. Iako su obje kontrolne skupine koji su docetaksel terapiju, su povezani s boljim prostata-specifičnog antigena (PSA) i smanjenje boli u odnosu na kontrolnu skupinu u mitoksantron terapije, poboljšana preživljavanja zabilježena je samo u docetaksela primijenjenog svaka 3 tjedna. Prosječna preživljavanje (OS), 18,9 mjeseci u odnosu na 16,5 mjeseci kontrolnoj skupini na mitoksantron terapiji, p = 0,009. Rezultati su potvrdili i obnovljeno 2008 - prosječna OS 19,2 mjeseci za docetaksel-kontrolnu skupinu, u usporedbi s 16,3 mjeseci za mitoksantron kontrolnoj skupini, p = 0,004.

Istraživanje Southwest Group Oncology, S9916, objavilo je slične rezultate uspoređujući kontrolne skupine za kombiniranu terapiju docetaxel / estramustin i meta-xantron / prednisolon. Za ovu studiju odabrano je 770 muškaraca za jednu od dvije kontrolne skupine:

  • docetaxel 60 mg / m2 svaka tri tjedna plus estramustin 280 mg dnevno tri puta dnevno (1-5 dana 21-dnevnog ciklusa);
  • mitoxantrone 12 mg / m2 svaka 3 tjedna plus prednisolon 5 mg dvaput dnevno.

Poboljšanje OS je viđen u grupi na docetakselom / estramustin (medijan OS 17,5 mjeseci u usporedbi s 15,6 mjeseci metaksantron / prednizolon-kontrolna skupina, p = 0,02). Naknadna ispitivanja su pokazala da estramustin pridonijela velika poboljšanja docetaksel u ovoj seriji testova koji potvrđuju široku primjenu docetaksel 75 mg / m2, svaka 3 tjedna kao standardni tretman za pacijente s prefrontalnom KRRPZH. Na temelju tih dviju studija, POREZNA 327 i S9916, pokazujući veću opstanak s docetakselom terapije u usporedbi s mitoksantron terapije, docetaksel je odobren za liječenje bolesnika s KRRPZH u 2004.

Iako je docetaxel jasno vrijedan zauzimanja svojeg mjesta u liječenju bolesnika s KRPC, daljnji pregled podataka prikazanih u TAX 327 i S9916 objašnjava zašto liječenje bolesnika s rezistencijom na docetaksel ostaje hitan problem. Unatoč činjenici da je docetaksel bio prvi citostatski agens povezan s poboljšanim preživljavanjem u CHROM-u, razlike u prosječnom prijavljenom OS bile su ipak skromne (1,9-2,9 mjeseci). TAX 327 i S9916 iskazali su stopu participacije korištenjem PSA kriterija, procjene boli i objektivnog odgovora pacijenata s mjerljivim pojavama bolesti. Kao što je objavljeno, brzina PSA odgovora na docetaxel (udio bolesnika s najmanje 50% smanjenjem u početnoj razini PSA) bio je 45% u porezu 327 i 50% u S9916. Smanjenje boli vidljivo je kod oko jedne trećine bolesnika, dok je u bolesnika koji su primali terapiju docetakselima bio objektivan odgovor samo u 12-17% ispitanih pacijenata.

Od tih stopa odgovora, jasno je da značajan udio pacijenata ne reagira na terapiju docetaxelom unatoč porastu OS zabilježen u cijeloj skupini. Osim toga, odgovori na docetaxel nisu produženi: preživljavanje bez progresije s docetaxel terapijom prati 0% u 3 godine. Drugim riječima, klinička otpornost na docetaksel pojavljuje se, u konačnici, čak i kod pacijenata koji početno reagiraju na terapiju.

Nedavni klinički događaji u prevladavanju otpornosti na docetaxel

Docetaxel pokazuje svoju citostatsku aktivnost stabilizacijom mikrotubula. Mikrotubule su vlaknasti polimeri koji se sastoje od α- i β-tubulina s longitudinalno orientiranim heterodimernima. Mikrotubule igraju važnu ulogu u podjeli stanica, a vjeruje se da je ova uloga glavni cilj docetaxela. Tijekom mitoze, polimeri mikrotubula brzo polimeriziraju i depolimeriziraju kako bi organizirali naručeni odvajanje kromosoma. Docetaxel se veže na β-tubulin, stabilizira strukture mikrotubula i oštećuje mitotičko vreteno. Stanice koje reagiraju na citotoksičnosti inducirane docetakselom proći mitoze začepljenje koje u konačnici dovodi do apoptoze. Mehanizmi rezistencije na docetaxel nisu potpuno razjašnjeni, ali značajan sloj objavljene literature rješava taj problem. Poznati mehanizmi uključuju koncentracija docetaksel otporan ograničenje intracelularne droge, rezistenciju stabilizirajuće djelovanje na mikrotubule, te reakciju ili zaobilazeći Citostatički učinak taksana alternativnim staze ili pobjeći apoptoze. Ovaj mehanizam, iako se ovdje ne govori detaljno, opisuje kako duboko razumijevanje mehanizama otpornosti može dovesti do uspjeha u kliničkoj situaciji.

Jedan mehanizam opisan dovoljno detaljno da otpor kemoterapije - ovo djelovanje posredovano kroz lijekove transportera djeluju kao crpka za istjecanje, koji smanjuju intracelularnu koncentraciju kemoterapijskim sredstvima. Oni su također povezani s fenotipa rezistencije na lijekove (MDR), otporan na mnoge fizički i funkcionalno nepovezanih sredstva kemoterapije. Transporteri više lijekova - protein membrane pripada kazete transportera, vezanje adenozin trifosfat (ABC-transporter porodica). Trenutno postoji 49 poznatih ABC transporta, koji su podijeljeni u osam obitelji. Svih trenutno poznatih transportera s, najviše temeljito istraživanje je P-glikoprotein (P-gp), kodiran gena MDR-1 / ABCB1, proteina MDR 1 kodiran MRP1 / ABCC1 i otpornost na protein karcinoma dojke (BCRP), kodirani MXR / ABCG2. Klinički značaj P-gp kod raka prostate je poznato da se P-gp slabo izražen je u normalnoj prostati, ali vrijednost izražena u epitelnim tumorima, a povezana je s fazi tumora i pogleda. Ekspresija P-gp bila je prisutna u 35% lijekova za liječenje primarne prostatectomije. P-gp je također eksprimiran pomoću glavnih staničnih kultura primarnog raka prostate i povezan je s rezistencijom na kemoterapiju. Nedavno su izvijestili da genetička varijacija MDR-1 / ABCB1 povezana s ishodu bolesti i toksičnost kod bolesnika s karcinomom prostate primanje docetaksel.

MRP1 i BCRP povezani su s fenotipom MDR u stanicama raka. U usporedbi s P-gp, MRP1 se pojavljuje u većini slučajeva kod raka prostate i staničnih linija. U DU145 i PC3 staničnim linijama, MRP1 (ali ne P-gp ekspresija) bio je povezan s MDR-induciranim fenotipom. Izraz MRP1 također korelira s progresivnim rakom prostate i Glissonovim indeksom. BCRP / ABCG2, kao što je također prikazano, može biti važan kod karcinoma prostate, uz prisustvo polimorfizma C421A, u korelaciji sa smanjenim preživljavanjem u bolesnika s karcinomom prostate. Fosforilacija BCRP / ABCG2 serin / treonin kinaze Pim-1 potiče rezistenciju docetaxela u stanične linije karcinoma prostate. BCRP / ABCG2 je također prepoznat kao univerzalni marker matične stanice, koji je također prisutan u pretpostavljenim matičnim stanicama prostate. S obzirom na poznatu ulogu BCRP / ABCG2 u dodjelu fenotipova MDR, predloženo je da se izraz BCRP / ABCG2 može uzrokovati relativnu otpornost na kemikalije matičnih stanica.

MRP4 / MOATB / ABCC4 je visoko eksprimiran u tkivu prostate i općenito može doprinijeti rezistenciji kemoterapije u karcinom prostate. U prostati, razvoj ABCC4 RNA uzrokuje androgene i inhibira uklanjanje androgena. Ova kombinacija regulacije androgena potpuno se mijenja u bubregu. MRP4 / ABCC4, kontrolirajući ekspresiju, ne reagiraju na testosteron ili antiandrogene, što ukazuje na neizravni mehanizam regulacije androgena. Pokazano je da se ekspresija utječe ABCC4 osjetljivost kemoterapeutskih sredstava, kao što su ciklofosfamid, campothecin, topotekan, metotreksat i nukleozidne analoge. Međutim, nema dokaza koji sugeriraju da je docetaksel hranjivi medij za ABC transporter, ili da izraz MRP4 pridonosi rezistenciji docetaxela.

Pre-klinički podaci koji otkrivaju ulogu višestrukih transporta droge u otpornosti na kemoterapiju doveli su do razvoja druge generacije taksana dizajniranih za smanjenje afiniteta za P-gp. Razliku Docetaksel je poznat P-gp supstrat, ovi lijekovi neće biti osjetljiv na MDR ovim mehanizmom koji su verificirani podaci o pretkliničkoj MDR linija prikazuje aktivnost u stanicama. Jedan od takvih taksona druge generacije, kabazitaxel lijekova, kao što je nedavno naučio, imao je prednost povećanja OS u bolesnika s rakom prostate koji su napredovali na terapiji docetaxelom.

U ovom ispitivanje na slučajnom uzorku faza III 755 ljudi s mKRRPZh-progresivnom bolesti u nakon primanja docetaksel načinu prednizolon terapije provodi se 10 mg / dnevno sa bilo mitoksantron (12 mg / m2 svaka 3 tjedna) ili cabazitaxel (25 mg / m2 svaka 3 tjedna). Bolesnici u kontrolnoj skupini došlo je do povećanja u kapazitaksele OS i preživljavanja bez progresije (PFS). Prosječna OS 15,1 mjeseci u cabazitaxel-kontrolne skupine i 12.7 mjeseci u kontrolnoj skupini, mitoksantron, iako omjer rizika (HR) smrtnosti u cabazitaxel-kontrolne skupine bila je 0,70 u usporedbi s kontrolnom skupinom mitoksantron (p (2 n = 59) HR smrtnost bila je 0,96 (95% interval pouzdanosti (CI) 0,49-1,86) u usporedbi s HR 0,51 (0,33-0,79) Ru 95% kod bolesnika koji je prethodno dobio najmanje 900 mg / m2 docetaxela (n = 134). Iako nije jasno je li došlo do prestanka ranije docetaksel terapija s obzirom na razvoj bolesti kao rezultat slabo podnose STI ili bilo kojeg drugog razloga, bilo bi zanimljivo predložiti da li je bilo zajednički faktori pridonijeli relativnog nedostatka učinkovitosti cabazitaxel u bolesnika koji su prethodno imali loša iskustva prima docetaksel.

Druge linije istraživanja rezultirale su nedavnim kliničkim uspjesima post-docetaxel terapije u smislu utjecaja androgenskih receptora na puteve. Pacijenti s karcinomom prostate obično se propisuju doketaksel dok se ne postigne napredak u reguliranju razina testosterona. Čak i u ovoj situaciji, podaci sugeriraju da signalizacija androgenog receptora ostaje najvažniji stimulator rasta raka prostate. Mehanizmi otpora na ovom propisu uključuju povećanje enzimatske sintezu androgena, povećana osjetljivost na androgeni receptor putem prekomjerne ekspresije ili mutacije u genu androgena dovodi do luta ili teško aktivnosti. To znanje dovelo do razvoja novih i učinkovitijih postupaka ciljaju androgenog receptora puta kod muškaraca s rakom prostate, kao što je abirateron acetat, TAK-700 (orteronet) i MDV3100.

Ciljanje alternativnog rasta staza što je također obećavajuća strategija za prevladavanje docetaksel otpornost. Kao primjer, kabozantinib (XL184) dvojni inhibitor tirozin kinaze MET i faktor rasta vaskularnog endotela 2 nedavno je bio opisan kao da ima značajan učinak na bol kosti i rezolucije abnormalnosti u skeniranju kosti u uvjetima nasumično istraživanje faze II, i kod bolesnika koji su prethodno liječeni s docetaksel -therapy. 168 pacijenata u studijske grupe za prostatu je zabilježeno i poboljšanje skeniranja kostiju zabilježena je u 86% (56 od 65) pacijenata ocjenjuje. Zanos ovog postupka bio toksičan smrtnih slučajeva koji se mogu pripisati pomak kabozantinib-toksičnost (6 od 483 bolesnika). Na temelju pozitivnih rezultata u liječenju KRRPZH daljnje kabozantiniba evaluacije planirani u fazi III studije KRRPZH.

Budući smjerovi u liječenju pacijenata nakon neuspješne terapije Docetaxelom

Ovaj pregled usmjerena na posredovanje faktora docetaksel otpornost na mKRRPZh sa kliničku korisnost, naglašavajući najnovije napretke u liječenju bolesnika u uvjetima post-docetaksel. Veće razumijevanje molekularnih putova koji su podložni rastu raka prostate i otpornosti na docetaksel izazvalo je taj uspjeh.

Od drugih aranžmana docetaksel otporna objavljeni terapijske strategije za rješavanje tih mehanizama otporne će se u tom području. Na primjer, u postupku apoptoze nedostataka može otpornost na citotoksičnost induciranu docetakselom. Klusterin - proteina uzrokovane stresom, inhibira apoptozu i uzrokovati otpornost na stanicama u liječenju raka prostate. Neodoljiva sila tog proteina je uspješno demonstrirao u prevladavanju umjetne otpornost na kemoterapiju raka prostate. U fazi II studije kustirsenom (OGX-011) anti-sense oligonukleotid klusterina ciljanje pokazali aktivnost u kombinaciji s kemoterapijom kod pacijenata s uznapredovalom bolesti uzrokovane docetaksel prvu liniju. Obećavajući rezultati su također vidjeli u randomiziranoj fazi II studije s docetakselom ili bez kustirsena u bolesnika s primarnim kemoterapije.

82 pacijenata nasumično je raspoređeno u omjeru 1: 1, u kontrolnoj skupini sa standardnim liječenje docetaksela / predizolonom i kontrolnu skupinu s docetakselom i prednisona u kombinaciji s tjednom kustrsenom. Kombinacija docetaksela i prednizon kustersena je povezano s poboljšanim OS u usporedbi s prvim kontrolne skupine (prosjek 23.8 mjeseci OS naspram 16.9 mjeseci). PFS, PSA odgovorne stope i objektivni odgovori bili su slični između dviju kontrolnih skupina. Dvije studije faze III, s obzirom kustirsena aktivnosti te u kombinaciji s docetakselom i docetakselom poslije neuspjeha su u tijeku.

rezime

Docetaxel će vjerojatno ostati glavni lijek za liječenje muškaraca s mCRPC-om u doglednoj budućnosti. Kao i kod mnogih kemoterapijskih sredstava, učinak ove terapije ograničen je na kliničku otpornost. Abortron i kapazitaksel su dvije metode liječenja koje je FDA nedavno odobrila u liječenju pacijenata nakon zatajivanja docetaxela. Alfaradine i MDV3100 također poboljšavaju opstanak i očekuju odobrenje od strane FDA. Klinički uspjeh ovih strategija proizlazi iz većeg razumijevanja mehanizama rezistencije na docetaksel. Dodatne strategije podliježu kliničkoj procjeni, ali njihova učinkovitost još nije definirana.

Kada kopirate materijale, potrebna je aktivna veza na našu web stranicu.